Les données de phase III sur le nouveau médicament chinois pour couronne orale dans le NEJM montrent une efficacité non inférieure à celle du Paxlovid

Aux petites heures du 29 décembre, le NEJM a publié en ligne une nouvelle étude clinique de phase III sur le nouveau coronavirus chinois VV116. Les résultats ont montré que le VV116 n'était pas pire que le Paxlovid (nématovir/ritonavir) en termes de durée de récupération clinique et présentait moins d'événements indésirables.

Source de l'image : NEJM

Temps de récupération médian 4 jours, taux d'événements indésirables 67,4 %

Le VV116 est un médicament oral nucléosidique anti-nouveau coronavirus (SRAS-CoV-2) développé en collaboration avec Junsit et Wang Shan Wang Shui, et est un inhibiteur du RdRp avec le remdesivir de Gilead, le molnupiravir de Merck Sharp & Dohme et l'azelvudine de Real Biologics.

En 2021, un essai clinique de phase II du VV116 a été achevé en Ouzbékistan. Les résultats de l'étude ont montré que le groupe VV116 pouvait mieux améliorer les symptômes cliniques et réduire considérablement le risque de progression vers la forme critique et le décès par rapport au groupe témoin. Sur la base des résultats positifs de cet essai, le VV116 a été approuvé en Ouzbékistan pour le traitement des patients atteints de COVID-19 modéré à sévère et est devenu le premier nouveau médicament coronarien oral approuvé pour une commercialisation à l'étranger en Chine [1].

Cet essai clinique de phase III[2] (NCT05341609), dirigé par le professeur Zhao Ren de l'hôpital Ruijin de Shanghai, le professeur Gaoyuan de l'hôpital Renji de Shanghai et l'académicien Ning Guang de l'hôpital Ruijin de Shanghai, s'est achevé lors de l'épidémie provoquée par la variante Omicron ( B.1.1.529) de mars à mai à Shanghai, dans le but d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du VV116 versus Paxlovid pour le traitement précoce des patients atteints d'infections légères à modérées. COVID 19. L'objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du VV116 par rapport au Paxlovid pour le traitement précoce des patients atteints de COVID-19 léger à modéré.

Source de l'image : référence 2

Un essai multicentrique, randomisé et contrôlé en aveugle, portant sur 822 patients adultes atteints de Covid-19 présentant un risque élevé de progression et présentant des symptômes légers à modérés, a été mené entre le 4 avril et le 2 mai 2022 pour évaluer l'éligibilité des participants de sept hôpitaux de Shanghai, Chine. En fin de compte, 771 participants ont reçu soit VV116 (384 600 mg toutes les 12 heures le jour 1 et 300 mg toutes les 12 heures les jours 2 à 5) ou Paxovid (387 300 mg de nimatuvir + 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours) comme médicament oral.

Les résultats de cette étude clinique ont montré qu'un traitement précoce par VV116 pour le COVID-19 léger à modéré répondait au critère d'évaluation principal (délai jusqu'à une récupération clinique soutenue) prédit par le protocole clinique : le temps médian jusqu'à la récupération clinique était de 4 jours dans le groupe VV116 et de 5 jours. jours dans le groupe Paxlovid (rapport de risque, 1,17 ; IC à 95 %, 1,02 à 1,36 ; limite inférieure > 0,8).

Maintenir le temps de récupération clinique

Critères de jugement primaires et secondaires (analyse complète de la population)

Source de l'image : référence 2

En termes de sécurité, les participants recevant VV116 ont signalé moins d'événements indésirables (67,4 %) que ceux recevant Paxlovid (77,3 %) au cours du suivi de 28 jours, et l'incidence des événements indésirables de grade 3/4 était plus faible pour VV116 (2,6 %. ) que pour Paxlovid (5,7%).

Événements indésirables (personnes sûres)

Source de l'image : référence 2

Controverses et questions

Le 23 mai 2022, Juniper a révélé que l'étude clinique d'enregistrement de phase III du VV116 versus PAXLOVID pour le traitement précoce du COVID-19 léger à modéré (NCT05341609) avait atteint son critère d'évaluation principal.

Source de l'image : référence 1

À une époque où les détails de l'essai manquaient, la controverse autour de l'étude de phase III était double : d'une part, il s'agissait d'une étude en simple aveugle et, en l'absence de contrôle placebo, on craignait qu'il soit difficile de juger le médicament de manière totalement objective ; Deuxièmement, des questions ont été posées sur les critères cliniques.

Les critères d'inclusion clinique pour Juniper sont (i) des résultats positifs au nouveau test de la couronne, (ii) un ou plusieurs symptômes légers ou modérés du COVID-19, et (iii) les patients présentant un risque élevé de COVID-19 grave, y compris le décès. Cependant, le seul critère d'évaluation clinique principal est le « temps nécessaire à une récupération clinique soutenue ».

Juste avant l'annonce, le 14 mai, Juniper avait révisé les critères cliniques en supprimant l'un des critères cliniques principaux, « la proportion de conversions en maladie grave ou en décès » [3].

Source de l'image : référence 1

Ces deux principaux points de discorde ont également été spécifiquement abordés dans l’étude publiée.

En raison de l'épidémie soudaine d'Omicron, la production de comprimés placebo pour Paxlovid n'était pas terminée avant le début de l'essai et les enquêteurs n'ont donc pas pu mener cet essai en utilisant une conception en double aveugle et double simulation. Quant à l'aspect en simple aveugle de l'essai clinique, Juniper a déclaré que le protocole a été réalisé après communication avec les autorités réglementaires et que la conception en simple aveugle signifie que ni l'investigateur (y compris l'évaluateur du critère d'évaluation de l'étude) ni le promoteur ne le sauront. l'attribution spécifique des médicaments thérapeutiques jusqu'à ce que la base de données finale soit verrouillée à la fin de l'étude.

Jusqu'au moment de l'analyse finale, aucun des participants à l'essai n'avait connu de décès ou de progression vers un événement Covid-19 grave, donc aucune conclusion ne peut être tirée sur l'efficacité du VV116 pour prévenir la progression vers un Covid-19 sévère ou critique. ou la mort. Les données ont indiqué que le délai médian estimé entre la randomisation et la régression durable des symptômes cibles liés au Covid-19 était de 7 jours (IC à 95 %, 7 à 8) dans les deux groupes (rapport de risque, 1,06 ; IC à 95 %, 0,91 à 1,22). [2]. Il n'est pas difficile d'expliquer pourquoi le critère d'évaluation principal du « taux de conversion en maladie grave ou en décès », initialement fixé avant la fin de l'essai, a été supprimé.

Le 18 mai 2022, la revue Emerging Microbes & Infections a publié les résultats du premier essai clinique du VV116 chez des patients infectés par le variant Omicron [4], une étude de cohorte prospective ouverte portant sur 136 patients hospitalisés confirmés.

Les données de l'étude ont montré que les patients infectés par Omicron qui ont utilisé le VV116 dans les 5 jours suivant leur premier test d'acide nucléique positif ont eu un temps de régression de l'acide nucléique de 8,56 jours, inférieur aux 11,13 jours du groupe témoin. L'administration de VV116 à des patients symptomatiques au cours de la période de cette étude (2 à 10 jours après le premier test d'acide nucléique positif) a réduit le délai de régression des acides nucléiques chez tous les patients. En termes de sécurité du médicament, aucun effet indésirable grave n’a été observé dans le groupe de traitement VV116.

Source de l'image : référence 4

Trois essais cliniques sont en cours sur le VV116, dont deux sont des études de phase III sur le COVID-19 léger à modéré (NCT05242042, NCT05582629). L'autre essai pour le COVID-19 modéré à sévère est une étude clinique internationale de phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle (NCT05279235) visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du VV116 par rapport au traitement standard. Selon l'annonce de Juniper, le premier patient a été recruté et traité en mars 2022.

Source de l’image : Clinicaltrials.gov

Références：

[1]Junshi Biotech : Annonce sur le principal critère d'évaluation de l'étude clinique de phase III enregistrée du VV116 versus PAXLOVID pour le traitement précoce du COVID-19 léger à modéré

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil des infections à Omicron et statut vaccinal chez 1881 receveurs de transplantation hépatique : une cohorte rétrospective multicentrique. Microbes et infections émergents 11 : 1, pages 2636-2644.