Étude prospective révolutionnaire : la technologie de méthylation de l'ADNc sanguin basée sur la PCR ouvre une nouvelle ère de surveillance des MRD pour le cancer colorectal

Français Récemment, JAMA Oncology (IF 33.012) a publié un résultat de recherche important [1] par l'équipe du professeur Cai Guo-ring de l'hôpital du cancer de l'université Fudan et du professeur Wang Jing de l'hôpital Renji de la faculté de médecine de l'université Jiao Tong de Shanghai, en collaboration avec KUNYUAN BIOLOGY : « Détection précoce de la maladie résiduelle moléculaire et stratification du risque pour le cancer colorectal de stade I à III via la méthylation de l'ADN tumoral circulant et la stratification du risque) ». Cette étude est la première étude multicentrique au monde à appliquer la technologie de méthylation multigénique de l'ADNtc sanguin basée sur la PCR pour la prédiction et la surveillance des récidives du cancer colorectal, offrant une voie technique et une solution plus rentables par rapport aux méthodes de détection MRD existantes, ce qui devrait améliorer considérablement l'utilisation clinique de la prédiction et de la surveillance des récidives du cancer colorectal, et améliorer significativement la survie et la qualité de vie des patients. L'étude a également été très bien accueillie par la revue et ses rédacteurs, et a été citée comme article de recommandation clé dans ce numéro. Les professeurs Juan Ruiz-Bañobre (Espagne) et Ajay Goel (États-Unis) ont été invités à l'examiner. L'étude a également été relayée par GenomeWeb, un média biomédical de premier plan aux États-Unis.

Le cancer colorectal (CCR) est une tumeur maligne fréquente du tractus gastro-intestinal en Chine. Les données de 2020 du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) montrent que 555 000 nouveaux cas en Chine représentent environ un tiers du taux mondial, avec un taux d'incidence bondissant à la deuxième place des cancers courants en Chine ; 286 000 décès représentent environ un tiers du taux mondial, se classant au cinquième rang des causes de décès par cancer en Chine. Il est à noter que parmi les patients diagnostiqués, les stades TNM I, II, III et IV représentent respectivement 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % et 8,2 %. Plus de 80 % des patients sont aux stades intermédiaires et avancés, et 44 % d'entre eux présentent des métastases hépatiques et pulmonaires à distance simultanées ou hétérochroniques, ce qui affecte gravement la période de survie, met en danger la santé de nos résidents et entraîne un lourd fardeau social et économique. Selon les statistiques du Centre national du cancer, l'augmentation annuelle moyenne du coût du traitement du cancer colorectal en Chine est d'environ 6,9 % à 9,2 %, et les dépenses de santé des patients dans l'année suivant le diagnostic peuvent représenter jusqu'à 60 % du revenu familial. Les patients atteints de cancer souffrent de la maladie et subissent également une forte pression économique [2].
Quatre-vingt-dix pour cent des lésions cancéreuses colorectales peuvent être retirées chirurgicalement, et plus la tumeur est détectée tôt, plus le taux de survie à cinq ans après résection chirurgicale radicale est élevé. Cependant, le taux global de récidive après résection radicale reste d'environ 30 %. Les taux de survie à cinq ans du cancer colorectal dans la population chinoise sont respectivement de 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % et 10,4 % pour les stades I, II, III et IV.
La maladie résiduelle minimale (MRM) est une cause majeure de récidive tumorale après un traitement radical. Ces dernières années, la technologie de détection de la MRM pour les tumeurs solides a progressé rapidement, et plusieurs études observationnelles et interventionnelles de grande envergure ont confirmé que le statut de MRM postopératoire peut indiquer le risque de récidive postopératoire du cancer colorectal. Le test ADNct présente les avantages d'être non invasif, simple, rapide, avec une grande accessibilité aux échantillons et de pallier l'hétérogénéité tumorale.
Les recommandations du NCCN américain pour le cancer du côlon et celles du CSCO chinois pour le cancer colorectal indiquent toutes deux que, pour la détermination du risque de récidive postopératoire et le choix de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon, le test ADNct peut fournir des informations pronostiques et prédictives facilitant la prise de décisions thérapeutiques adjuvantes chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade II ou III. Cependant, la plupart des études existantes se concentrent sur les mutations de l'ADNct basées sur la technologie de séquençage à haut débit (NGS), qui présente un processus complexe, un long délai d'exécution et un coût élevé [3], avec un léger manque de généralisabilité et une faible prévalence chez les patients atteints de cancer.
Chez les patients atteints d'un cancer colorectal de stade III, la surveillance dynamique de l'ADNct par NGS coûte jusqu'à 10 000 dollars par consultation et nécessite un délai d'attente pouvant aller jusqu'à deux semaines. Grâce au test de méthylation multigénique de cette étude, ColonAiQ®, les patients peuvent bénéficier d'une surveillance dynamique de l'ADNct pour un dixième du prix et obtenir un rapport en seulement deux jours.
Selon les 560 000 nouveaux cas de cancer colorectal en Chine chaque année, les patients cliniques principalement atteints d'un cancer colorectal de stade II-III (la proportion est d'environ 70 %) ont une demande plus urgente de surveillance dynamique, alors la taille du marché de la surveillance dynamique MRD du cancer colorectal atteint des millions de personnes chaque année.
Les résultats de cette recherche revêtent une importance scientifique et pratique considérable. Des études cliniques prospectives à grande échelle ont confirmé que la technologie de méthylation multigénique de l'ADNc sanguin par PCR peut être utilisée pour la prédiction et le suivi des récidives du cancer colorectal avec sensibilité, rapidité et rentabilité, permettant ainsi à la médecine de précision de bénéficier à un plus grand nombre de patients atteints de cancer. L'étude s'appuie sur ColonAiQ®, un test de méthylation multigénique pour le cancer colorectal développé par KUNY, dont l'intérêt clinique pour le dépistage et le diagnostic précoces a été confirmé par une étude clinique centralisée.
Gastroenterology (IF33.88), la revue internationale de référence dans le domaine des maladies gastro-intestinales en 2021, a rapporté les résultats de recherche multicentriques de l'hôpital Zhongshan de l'université de Fudan, de l'hôpital du cancer de l'université de Fudan et d'autres institutions médicales faisant autorité en collaboration avec KUNYAN Biological, qui ont confirmé l'excellente performance de ColonAiQ® ChangAiQ® dans le dépistage précoce et le diagnostic précoce du cancer colorectal, et ont initialement exploré l'application potentielle dans le suivi pronostique du cancer colorectal.

Afin de valider davantage l'application clinique de la méthylation de l'ADNct dans la stratification des risques, l'orientation des décisions thérapeutiques et la surveillance précoce des récidives dans le cancer colorectal de stade I à III, l'équipe de recherche a inclus 299 patients atteints d'un cancer colorectal de stade I à III qui ont subi une chirurgie radicale et ont prélevé des échantillons de sang à chaque point de suivi (à trois mois d'intervalle) dans la semaine précédant la chirurgie, un mois après la chirurgie et dans le cadre d'un traitement adjuvant postopératoire pour un test sanguin dynamique de l'ADNct.
Français Premièrement, il a été constaté que le test ctADN pouvait prédire le risque de récidive chez les patients atteints de cancer colorectal précocement, à la fois en préopératoire et en postopératoire précoce. Les patients ctADN positifs en préopératoire avaient une probabilité plus élevée de récidive postopératoire que les patients ctADN négatifs en préopératoire (22,0 % > 4,7 %). Le test ctADN postopératoire précoce prédisait toujours le risque de récidive : un mois après une résection radicale, les patients ctADN positifs étaient 17,5 fois plus susceptibles de récidiver que les patients négatifs ; l'équipe a également constaté que les tests combinés ctADN et CEA amélioraient légèrement les performances dans la détection des récidives (ASC = 0,849), mais la différence n'était pas significative par rapport au test ctADN (ASC = 0,839) seul. La différence n'était pas significative par rapport au test ctADN seul (ASC = 0,839).
Français La stadification clinique combinée aux facteurs de risque est actuellement la principale base de stratification du risque des patients atteints de cancer, et dans le paradigme actuel, un grand nombre de patients récidivent encore [4], et il existe un besoin urgent de meilleurs outils de stratification car le surtraitement et le sous-traitement coexistent en clinique. Sur cette base, l'équipe a classé les patients atteints d'un cancer colorectal de stade III en différents sous-groupes en fonction de l'évaluation du risque de récidive clinique (risque élevé (T4/N2) et faible risque (T1-3N1)) et de la période de traitement adjuvant (3/6 mois). L'analyse a révélé que les patients du sous-groupe à haut risque de patients ctDNA-positifs avaient un taux de récidive plus faible s'ils recevaient six mois de traitement adjuvant ; dans le sous-groupe à faible risque de patients ctDNA-positifs, il n'y avait pas de différence significative entre le cycle de traitement adjuvant et les résultats des patients ; tandis que les patients ctDNA-négatifs avaient un pronostic significativement meilleur que les patients ctDNA-positifs et une période sans récidive postopératoire (SSR) plus longue ; Cancer colorectal de stade I et de stade II à faible risque Tous les patients négatifs à l'ADNct n'ont pas eu de récidive dans les deux ans ; par conséquent, l'intégration de l'ADNct aux caractéristiques cliniques devrait optimiser davantage la stratification des risques et mieux prédire la récidive.

Figure 1. Analyse de l'ADNct plasmatique au niveau de POM1 pour la détection précoce de la récidive du cancer colorectal
D'autres résultats du test ctADN dynamique ont montré que le risque de récidive était significativement plus élevé chez les patients avec un test ctADN dynamique positif que chez les patients avec un ctADN négatif pendant la phase de surveillance de la récidive de la maladie après un traitement définitif (après chirurgie radicale + thérapie adjuvante) (Figure 3ACD), et que le ctADN peut indiquer une récidive tumorale jusqu'à 20 mois plus tôt que l'imagerie (Figure 3B), offrant la possibilité d'une détection précoce de la récidive de la maladie et d'une intervention rapide.

Figure 2. Analyse de l'ADNct basée sur une cohorte longitudinale pour détecter la récidive du cancer colorectal

« Un grand nombre d'études de médecine translationnelle sur le cancer colorectal sont à la pointe de la discipline, en particulier les tests MRD basés sur l'ADNct démontrent un grand potentiel pour améliorer la gestion postopératoire des patients atteints de cancer colorectal en permettant la stratification du risque de récidive, en guidant les décisions de traitement et la surveillance précoce des récidives.

L’avantage de choisir la méthylation de l’ADN comme nouveau marqueur MRD par rapport à la détection de mutations est qu’elle ne nécessite pas de séquençage du génome entier des tissus tumoraux, qu’elle est directement utilisée pour les analyses sanguines et qu’elle évite les résultats faussement positifs dus à la détection de mutations somatiques provenant de tissus normaux, de maladies bénignes et d’hématopoïèse clonale.
Cette étude et d’autres études connexes confirment que le test MRD basé sur l’ADNct est le facteur de risque indépendant le plus important de récidive du cancer colorectal de stade I à III et peut être utilisé pour aider à guider les décisions de traitement, y compris « l’escalade » et la « rétrogradation » du traitement adjuvant. Le MRD est le facteur de risque indépendant le plus important de récidive après une intervention chirurgicale pour un cancer colorectal de stade I à III.
Le domaine de la MRD évolue rapidement grâce à un certain nombre de tests innovants, hautement sensibles et spécifiques, basés sur l'épigénétique (méthylation et fragmentomique de l'ADN) et la génomique (séquençage ciblé ultra-profond ou séquençage du génome entier). Nous espérons que ColonAiQ® continuera d'organiser des études cliniques à grande échelle et deviendra un nouvel indicateur de dépistage de la MRD alliant accessibilité, haute performance et prix abordable, et pourra être largement utilisé en pratique clinique courante.
Références
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Détection précoce de la maladie résiduelle moléculaire et stratification du risque pour le cancer colorectal de stade I à III via la méthylation de l'ADN tumoral circulant. JAMA Oncol. 20 avril 2023.
[2] « Le fardeau du cancer colorectal dans la population chinoise : a-t-il changé ces dernières années ? », Chinese Journal of Epidemiology, vol. 41, n° 10, octobre 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Séquençage ciblé de nouvelle génération de l'ADN tumoral circulant pour le suivi de la maladie résiduelle minimale dans le cancer du côlon localisé. Ann Oncol. 1er novembre 2019 ; 30(11) : 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Affiner le traitement adjuvant du cancer du côlon non métastatique, nouvelles normes et perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.