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Récemment, la revue JAMA Oncology (IF 33,012) a publié un résultat de recherche important [1] mené par l'équipe du Pr Cai Guo-ring de l'hôpital du cancer de l'université Fudan et du Pr Wang Jing de l'hôpital Renji de la faculté de médecine de l'université Jiao Tong de Shanghai, en collaboration avec KUNYUAN BIOLOGY : « Détection précoce de la maladie résiduelle moléculaire et stratification du risque pour les cancers colorectaux de stade I à III par méthylation de l'ADN tumoral circulant et stratification du risque ». Cette étude est la première étude multicentrique au monde à appliquer la technologie de méthylation multigénique de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) sanguin par PCR pour la prédiction et le suivi des récidives du cancer colorectal. Elle offre une approche technique plus rentable que les méthodes de détection de la maladie résiduelle moléculaire existantes et devrait améliorer considérablement l'utilisation clinique de la prédiction et du suivi des récidives du cancer colorectal, ainsi que la survie et la qualité de vie des patients. L'étude a également été très bien accueillie par la revue et son comité de rédaction, et figurait parmi les articles recommandés de ce numéro. Le professeur Juan Ruiz-Bañobre (Espagne) et le professeur Ajay Goel (États-Unis) ont été invités à l'examiner. L'étude a également été relayée par GenomeWeb, un média biomédical de référence aux États-Unis.
Le cancer colorectal (CCR) est une tumeur maligne fréquente du tube digestif en Chine. Selon les données de 2020 du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), 555 000 nouveaux cas ont été recensés en Chine, soit environ un tiers des cas mondiaux. Son incidence le place ainsi au deuxième rang des cancers les plus fréquents en Chine. Avec 286 000 décès, il représente également environ un tiers des décès par cancer dans le monde et constitue la cinquième cause de mortalité par cancer en Chine. Il est à noter que parmi les patients diagnostiqués, les stades TNM I, II, III et IV représentent respectivement 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % et 8,2 %. Plus de 80 % des patients sont à un stade intermédiaire ou avancé, et 44 % d’entre eux présentent des métastases à distance simultanées ou hétérochroniques au foie et aux poumons, ce qui affecte gravement l’espérance de vie, met en danger la santé de la population et engendre un lourd fardeau socio-économique. D'après les statistiques du Centre national du cancer, le coût annuel moyen du traitement du cancer colorectal en Chine augmente de 6,9 % à 9,2 %, et les dépenses de santé des patients dans l'année suivant le diagnostic peuvent représenter jusqu'à 60 % du revenu familial. Les patients atteints de cancer souffrent de la maladie et subissent également une forte pression économique [2].
Dans 90 % des cas, les lésions du cancer colorectal peuvent être retirées chirurgicalement. Plus la tumeur est détectée tôt, plus le taux de survie à cinq ans après résection chirurgicale radicale est élevé. Cependant, le taux global de récidive après résection radicale reste d'environ 30 %. Les taux de survie à cinq ans du cancer colorectal dans la population chinoise sont de 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % et 10,4 % pour les stades I, II, III et IV, respectivement.
La maladie résiduelle minimale (MRD) est une cause majeure de récidive tumorale après traitement radical. Ces dernières années, les techniques de détection de la MRD dans les tumeurs solides ont connu des progrès rapides, et plusieurs études observationnelles et interventionnelles de grande envergure ont confirmé que le statut MRD postopératoire pouvait prédire le risque de récidive du cancer colorectal. Le test d'ADN tumoral circulant (ADNtc) présente l'avantage d'être non invasif, simple, rapide, de permettre un prélèvement aisé et de s'affranchir de l'hétérogénéité tumorale.
Les recommandations américaines du NCCN et chinoises du CSCO concernant le cancer colorectal indiquent toutes deux que, pour la détermination du risque de récidive postopératoire et le choix d'une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon, l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) peut fournir des informations pronostiques et prédictives utiles pour les décisions thérapeutiques adjuvantes chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade II ou III. Cependant, la plupart des études existantes se concentrent sur les mutations de l'ADNtc détectées par séquençage à haut débit (SNG), une technique complexe, coûteuse et dont les résultats sont longs [3], avec une faible généralisation possible et une faible prévalence chez les patients atteints de cancer.
Chez les patients atteints d'un cancer colorectal de stade III, le suivi dynamique de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) par séquençage de nouvelle génération (NGS) coûte jusqu'à 10 000 $ pour une seule consultation et nécessite un délai d'attente pouvant aller jusqu'à deux semaines. Grâce au test de méthylation multigénique ColonAiQ®, utilisé dans cette étude, les patients peuvent bénéficier d'un suivi dynamique de l'ADNtc pour un dixième du coût et obtenir un rapport en seulement deux jours.
Selon les 560 000 nouveaux cas de cancer colorectal recensés chaque année en Chine, les patients atteints principalement d'un cancer colorectal de stade II-III (environ 70 %) ont un besoin plus urgent de surveillance dynamique, ce qui représente un marché de plusieurs millions de personnes chaque année pour la surveillance dynamique de la maladie résiduelle minimale (MRD) du cancer colorectal.
Il apparaît clairement que les résultats de cette recherche revêtent une importance scientifique et pratique considérable. Grâce à des études cliniques prospectives à grande échelle, il a été confirmé que la technologie de méthylation multigénique de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) sanguin, basée sur la PCR, peut être utilisée pour la prédiction et le suivi des récidives du cancer colorectal avec sensibilité, rapidité et rentabilité, contribuant ainsi à une médecine de précision bénéfique à un plus grand nombre de patients atteints de cancer. Cette étude s'appuie sur ColonAiQ®, un test de méthylation multigénique pour le cancer colorectal développé par KUNY, dont l'intérêt clinique pour le dépistage et le diagnostic précoces a été confirmé par une étude clinique centralisée.
La revue Gastroenterology (IF33.88), principale revue internationale dans le domaine des maladies gastro-intestinales en 2021, a publié les résultats d'une étude multicentrique menée conjointement par l'hôpital Zhongshan de l'université Fudan, l'hôpital du cancer de l'université Fudan et d'autres institutions médicales de renom, et KUNYAN Biological. Cette étude a confirmé l'excellente performance de ColonAiQ® ChangAiQ® dans le dépistage et le diagnostic précoces du cancer colorectal, et a exploré initialement son application potentielle dans le suivi du pronostic de ce cancer.
Afin de valider davantage l'application clinique de la méthylation de l'ADNct dans la stratification des risques, l'orientation des décisions de traitement et la surveillance précoce des récidives dans le cancer colorectal de stade I à III, l'équipe de recherche a inclus 299 patients atteints d'un cancer colorectal de stade I à III qui ont subi une chirurgie radicale et ont recueilli des échantillons de sang à chaque point de suivi (à trois mois d'intervalle) une semaine avant la chirurgie, un mois après la chirurgie et lors du traitement adjuvant postopératoire pour des tests dynamiques de l'ADNct sanguin.
Premièrement, il a été constaté que le test ADNct permettait de prédire précocement le risque de récidive chez les patients atteints d'un cancer colorectal, aussi bien avant qu'après l'intervention chirurgicale. Les patients présentant un test ADNct positif en préopératoire avaient une probabilité de récidive postopératoire plus élevée que ceux présentant un test ADNct négatif (22,0 % > 4,7 %). Le test ADNct réalisé en postopératoire précoce permettait également de prédire le risque de récidive : un mois après une résection radicale, les patients présentant un test ADNct positif avaient 17,5 fois plus de risques de récidive que les patients présentant un test ADNct négatif. L'équipe a également constaté que le test combiné ADNct et ACE améliorait légèrement la performance de détection des récidives (AUC = 0,849), mais la différence n'était pas significative par rapport au test ADNct seul (AUC = 0,839).
La stadification clinique, associée aux facteurs de risque, constitue actuellement le principal fondement de la stratification du risque chez les patients atteints de cancer. Cependant, dans le paradigme actuel, un grand nombre de patients présentent encore des récidives [4], et il est urgent de développer de meilleurs outils de stratification, car le surtraitement et le sous-traitement coexistent en pratique clinique. Sur cette base, l'équipe a classé les patients atteints d'un cancer colorectal de stade III en différents sous-groupes selon l'évaluation du risque clinique de récidive (risque élevé [T4/N2] et risque faible [T1-3N1]) et la durée du traitement adjuvant (3/6 mois). L'analyse a révélé que les patients du sous-groupe à haut risque présentant un ADN tumoral circulant (ADNtc) positif avaient un taux de récidive plus faible après six mois de traitement adjuvant. Dans le sous-groupe à faible risque présentant un ADNtc positif, aucune différence significative n'a été observée entre la durée du traitement adjuvant et l'évolution clinique. Enfin, les patients présentant un ADNtc négatif avaient un pronostic significativement meilleur et une période sans récidive postopératoire plus longue que les patients présentant un ADNtc positif. Cancer colorectal de stade I et de stade II à faible risque : aucun patient présentant un ADNct négatif n’a présenté de récidive dans les deux ans ; par conséquent, l’intégration de l’ADNct aux caractéristiques cliniques devrait permettre d’optimiser davantage la stratification des risques et de mieux prédire les récidives.
Figure 1. Analyse de l'ADNct plasmatique au stade POM1 pour la détection précoce de la récidive du cancer colorectal
D'autres résultats des tests dynamiques d'ADNct ont montré que le risque de récidive était significativement plus élevé chez les patients présentant des tests dynamiques d'ADNct positifs que chez les patients présentant des tests d'ADNct négatifs pendant la phase de surveillance de la récidive de la maladie après traitement définitif (après chirurgie radicale + thérapie adjuvante) (Figure 3ACD), et que l'ADNct peut indiquer une récidive tumorale jusqu'à 20 mois plus tôt que l'imagerie (Figure 3B), offrant la possibilité d'une détection précoce de la récidive de la maladie et d'une intervention opportune.
Figure 2. Analyse de l'ADNct basée sur une cohorte longitudinale pour détecter la récidive du cancer colorectal
« Un grand nombre d’études de médecine translationnelle sur le cancer colorectal font progresser la discipline, notamment les tests MRD basés sur l’ADNct qui démontrent un grand potentiel pour améliorer la prise en charge postopératoire des patients atteints de cancer colorectal en permettant la stratification du risque de récidive, en orientant les décisions de traitement et en assurant une surveillance précoce des récidives. »
L'avantage de choisir la méthylation de l'ADN comme nouveau marqueur de MRD plutôt que la détection des mutations est qu'elle ne nécessite pas le séquençage du génome entier des tissus tumoraux, qu'elle est utilisée directement pour les tests sanguins et qu'elle évite les faux positifs dus à la détection de mutations somatiques provenant de tissus normaux, de maladies bénignes et d'hématopoïèse clonale.
Cette étude et d'autres études connexes confirment que le test MRD basé sur l'ADNct est le facteur de risque indépendant le plus important de récidive du cancer colorectal de stade I à III et peut être utilisé pour orienter les décisions de traitement, y compris « l'escalade » et « la réduction » du traitement adjuvant. Le MRD est le facteur de risque indépendant le plus important de récidive après une intervention chirurgicale pour un cancer colorectal de stade I à III.
Le domaine de la maladie résiduelle minimale (MRD) évolue rapidement grâce à de nombreux tests innovants, très sensibles et spécifiques, basés sur l'épigénétique (méthylation de l'ADN et fragmentomique) et la génomique (séquençage ciblé ultra-profond ou séquençage du génome entier). Nous prévoyons que ColonAiQ® continuera de mener des études cliniques à grande échelle et deviendra un nouvel indicateur de dépistage de la MRD, alliant accessibilité, haute performance et coût abordable, et pouvant être largement utilisé en pratique clinique courante.
Références
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Détection précoce de la maladie résiduelle moléculaire et stratification du risque pour le cancer colorectal de stade I à III via la méthylation de l'ADN tumoral circulant. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] « Le fardeau du cancer colorectal dans la population chinoise : a-t-il changé ces dernières années ? », Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, n° 10, octobre 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Séquençage ciblé de nouvelle génération de l'ADN tumoral circulant pour le suivi de la maladie résiduelle minimale dans le cancer du côlon localisé. Ann Oncol. 1er novembre 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Amélioration du traitement adjuvant du cancer du côlon non métastatique, nouvelles normes et perspectives. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Date de publication : 28 avril 2023
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