Étude prospective révolutionnaire : la technologie de méthylation de l'ADNc sanguin basée sur la PCR ouvre une nouvelle ère de surveillance MRD du cancer colorectal

Récemment, JAMA Oncology (IF 33.012) a publié un résultat de recherche important [1] réalisé par l'équipe du professeur Cai Guo-ring de l'hôpital du cancer de l'université de Fudan et du professeur Wang Jing de l'hôpital Renji de la faculté de médecine de l'université Jiao Tong de Shanghai, dans collaboration avec KUNYUAN BIOLOGY : « Détection précoce de la maladie résiduelle moléculaire et stratification du risque pour le cancer colorectal de stade I à III via la méthylation de l'ADN tumoral circulant et la stratification du risque) ». Cette étude est la première étude multicentrique au monde à appliquer la technologie de méthylation multigénique de l'ADNc sanguin basée sur la PCR pour la prédiction et la surveillance des récidives du cancer colorectal, fournissant une voie technique et une solution plus rentables par rapport aux méthodes technologiques de détection MRD existantes, ce qui est attendu améliorer considérablement l'utilisation clinique de la prédiction et de la surveillance de la récidive du cancer colorectal, et améliorer considérablement la survie et la qualité de vie des patients. L'étude a également été hautement évaluée par la revue et ses éditeurs et a été répertoriée comme article de recommandation clé dans ce numéro, et le professeur Juan Ruiz-Bañobre d'Espagne et le professeur Ajay Goel des États-Unis ont été invités à l'examiner. L'étude a également été rapportée par GenomeWeb, l'un des principaux médias biomédicaux aux États-Unis.

Le cancer colorectal (CCR) est une tumeur maligne courante du tractus gastro-intestinal en Chine. Les données 2020 du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) montrent que 555 000 nouveaux cas en Chine représentent environ un tiers du monde, le taux d'incidence passant au deuxième rang des cancers courants en Chine ; 286 000 décès représentent environ un tiers de la mortalité mondiale, ce qui en fait la cinquième cause de décès par cancer en Chine. La cinquième cause de décès en Chine. Il est à noter que parmi les patients diagnostiqués, les stades TNM I, II, III et IV sont respectivement de 18,6%, 42,5%, 30,7% et 8,2%. Plus de 80 % des patients se trouvent aux stades intermédiaire et avancé, et 44 % d'entre eux présentent des métastases à distance simultanées ou hétérochroniques au foie et aux poumons, ce qui affecte gravement la période de survie, met en danger la santé de nos résidents et entraîne de lourdes conséquences sociales et économiques. fardeau. Selon les statistiques du Centre national du cancer, l'augmentation annuelle moyenne du coût du traitement du cancer colorectal en Chine est d'environ 6,9 % à 9,2 %, et les dépenses personnelles de santé des patients dans l'année suivant le diagnostic peuvent représenter 60 % du revenu familial. Les patients atteints de cancer souffrent de la maladie et subissent également une forte pression économique [2].
Quatre-vingt-dix pour cent des lésions du cancer colorectal peuvent être enlevées chirurgicalement, et plus la tumeur est détectée tôt, plus le taux de survie à cinq ans après une résection chirurgicale radicale est élevé, mais le taux de récidive global après une résection radicale est toujours d'environ 30 %. Les taux de survie à cinq ans du cancer colorectal dans la population chinoise sont respectivement de 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % et 10,4 % pour les stades I, II, III et IV.
La maladie résiduelle minimale (MRD) est une cause majeure de récidive tumorale après un traitement radical. Ces dernières années, la technologie de détection des MRD pour les tumeurs solides a progressé rapidement, et plusieurs études observationnelles et interventionnelles de grande envergure ont confirmé que le statut MRD postopératoire peut indiquer le risque de récidive postopératoire du cancer colorectal. Les tests ADNc présentent les avantages d’être non invasifs, simples, rapides, avec une accessibilité élevée aux échantillons et de surmonter l’hétérogénéité des tumeurs.
Les lignes directrices américaines du NCCN pour le cancer du côlon et les lignes directrices chinoises du CSCO pour le cancer colorectal stipulent toutes deux que pour la détermination du risque de récidive postopératoire et la sélection de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon, les tests ADNc peuvent fournir des informations pronostiques et prédictives pour aider à prendre des décisions de traitement adjuvant pour les patients atteints de stade II. ou cancer du côlon III. Cependant, la plupart des études existantes se concentrent sur les mutations de l’ADNc basées sur la technologie de séquençage à haut débit (NGS), qui présente un processus complexe, un long délai d’exécution et un coût élevé [3], avec un léger manque de généralisabilité et une faible prévalence parmi les patients atteints de cancer.
Dans le cas des patients atteints d'un cancer colorectal de stade III, la surveillance dynamique de l'ADNc basée sur NGS coûte jusqu'à 10 000 $ pour une seule visite et nécessite une période d'attente pouvant aller jusqu'à deux semaines. Grâce au test de méthylation multigénique de cette étude, ColonAiQ®, les patients peuvent bénéficier d'une surveillance dynamique de l'ADNc pour un dixième du coût et obtenir un rapport en seulement deux jours.
Selon les 560 000 nouveaux cas de cancer colorectal en Chine chaque année, les patients cliniques principalement atteints d'un cancer colorectal de stade II-III (la proportion est d'environ 70 %) ont une demande plus urgente de surveillance dynamique, que la taille du marché de la surveillance dynamique MRD de le cancer colorectal touche des millions de personnes chaque année.
On peut constater que les résultats de la recherche ont une importance scientifique et pratique importante. Grâce à des études cliniques prospectives à grande échelle, il a confirmé que la technologie de méthylation multigénique de l'ADNc sanguin basée sur la PCR peut être utilisée pour la prédiction et la surveillance des récidives du cancer colorectal avec à la fois sensibilité, rapidité et rentabilité, permettant ainsi à la médecine de précision de bénéficier à davantage de patients atteints de cancer. . L'étude est basée sur ColonAiQ®, un test de méthylation multigénique pour le cancer colorectal développé par KUNY, dont la valeur d'application clinique dans le dépistage et le diagnostic précoces a été confirmée par une étude clinique centrale.
Gastroenterology (IF33.88), la principale revue internationale dans le domaine des maladies gastro-intestinales en 2021, a rapporté les résultats de recherche multicentriques de l'hôpital Zhongshan de l'université de Fudan, de l'hôpital du cancer de l'université de Fudan et d'autres institutions médicales faisant autorité en collaboration avec KUNYAN Biological, qui ont confirmé l'excellente performance de ColonAiQ® ChangAiQ® dans le dépistage précoce et le diagnostic précoce du cancer colorectal, et a d'abord exploré l'application potentielle dans la surveillance du pronostic du cancer colorectal. cancer colorectal.

Pour valider davantage l'application clinique de la méthylation de l'ADNct dans la stratification du risque, guider les décisions de traitement et surveiller les récidives précoces dans le cancer colorectal de stade I-III, l'équipe de recherche a inclus 299 patients atteints d'un cancer colorectal de stade I-III qui ont subi une intervention chirurgicale radicale et ont collecté des échantillons de sang à chaque point de suivi (à trois mois d'intervalle) dans la semaine précédant la chirurgie, un mois après la chirurgie et en traitement adjuvant postopératoire pour les tests dynamiques d'ADNc sanguin.
Premièrement, il a été constaté que les tests ADNct pouvaient prédire le risque de récidive chez les patients atteints d’un cancer colorectal à un stade précoce, tant en préopératoire qu’en postopératoire précoce. Les patients préopératoires positifs pour l'ADNc avaient une probabilité plus élevée de récidive postopératoire que les patients préopératoires négatifs pour l'ADNc (22,0 % > 4,7 %). Les tests ADNc postopératoires précoces prédisaient toujours le risque de récidive : un mois après la résection radicale, les patients positifs à l'ADNc étaient 17,5 fois plus susceptibles de récidiver que les patients négatifs ; l'équipe a également constaté que les tests combinés d'ADNc et de CEA amélioraient légèrement les performances de détection des récidives (AUC = 0,849), mais que la différence n'était pas significative par rapport aux tests d'ADNc (AUC = 0,839) seuls. La différence n'était pas significative par rapport aux tests d'ADNc seuls (AUC = 0,839).
Le stade clinique combiné aux facteurs de risque est actuellement la principale base de stratification du risque des patients atteints de cancer, et dans le paradigme actuel, un grand nombre de patients récidivent encore [4], et il existe un besoin urgent de meilleurs outils de stratification pour lutter contre le surtraitement et des sous-traitements cohabitent en clinique. Sur cette base, l'équipe a classé les patients atteints d'un cancer colorectal de stade III en différents sous-groupes en fonction de l'évaluation du risque de récidive clinique (risque élevé (T4/N2) et risque faible (T1-3N1)) et de la période de traitement adjuvant (3/6 mois). L'analyse a révélé que les patients du sous-groupe à haut risque de patients positifs à l'ADNc présentaient un taux de récidive plus faible s'ils recevaient six mois de traitement adjuvant ; dans le sous-groupe à faible risque de patients positifs à l'ADNc, il n'y avait pas de différence significative entre le cycle de traitement adjuvant et les résultats pour les patients ; tandis que les patients négatifs pour l'ADNc avaient un pronostic significativement meilleur que les patients positifs pour l'ADNc et une période postopératoire sans récidive (RFS) plus longue ; cancer colorectal de stade I et de stade II à faible risque. Tous les patients avec ADNct négatif n'ont eu aucune récidive dans les deux ans ; par conséquent, l'intégration de l'ADNct avec les caractéristiques cliniques devrait optimiser davantage la stratification du risque et mieux prédire la récidive.

Figure 1. Analyse de l'ADNc plasmatique au niveau de POM1 pour la détection précoce de la récidive du cancer colorectal
D'autres résultats des tests dynamiques d'ADNc ont montré que le risque de récidive était significativement plus élevé chez les patients avec un test dynamique d'ADNc positif que chez les patients avec un test d'ADNc dynamique négatif pendant la phase de surveillance des récidives de la maladie après le traitement définitif (après chirurgie radicale + traitement adjuvant) (Figure 3ACD), et que l'ADNc peut indiquer une récidive de la tumeur jusqu'à 20 mois plus tôt que l'imagerie (Figure 3B), offrant ainsi la possibilité d'une détection précoce de la récidive de la maladie et d'une intervention rapide.

Figure 2. Analyse de l'ADNct basée sur une cohorte longitudinale pour détecter la récidive du cancer colorectal

« Un grand nombre d'études de médecine translationnelle sur le cancer colorectal sont à la pointe de la discipline, en particulier les tests MRD basés sur l'ADNc démontrent un grand potentiel pour améliorer la gestion postopératoire des patients atteints d'un cancer colorectal en permettant une stratification du risque de récidive, en guidant les décisions de traitement et en surveillant précocement les récidives.

L'avantage de choisir la méthylation de l'ADN comme nouveau marqueur MRD par rapport à la détection des mutations est qu'il ne nécessite pas de séquençage du génome entier des tissus tumoraux, qu'il est directement utilisé pour les analyses de sang et qu'il évite les résultats faussement positifs dus à la détection de mutations somatiques provenant de cellules normales. tissus, maladies bénignes et hématopoïèse clonale.
Cette étude et d'autres études connexes confirment que les tests MRD basés sur l'ADNc constituent le facteur de risque indépendant le plus important de récidive du cancer colorectal de stade I à III et peuvent être utilisés pour aider à orienter les décisions de traitement, y compris « l'escalade » et la « dégradation » du traitement adjuvant. Le MRD est le facteur de risque indépendant le plus important de récidive après une intervention chirurgicale pour un cancer colorectal de stade I à III.
Le domaine du MRD évolue rapidement avec un certain nombre de tests innovants, hautement sensibles et spécifiques, basés sur l'épigénétique (méthylation de l'ADN et fragmentomique) et la génomique (séquençage ciblé ultra-profond ou séquençage du génome entier). Nous espérons que ColonAiQ® continuera à organiser des études cliniques à grande échelle et pourra devenir un nouvel indicateur de tests MRD combinant accessibilité, haute performance et prix abordable et pouvant être largement utilisé dans la pratique clinique de routine.
Références
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Détection précoce de la maladie résiduelle moléculaire et de la stratification du risque pour le cancer colorectal de stade I à III via la méthylation de l'ADN tumoral circulant. JAMA Oncol. 20 avril 2023.
[2] « Le fardeau du cancer colorectal dans la population chinoise : a-t-il changé ces dernières années ? , Journal chinois d'épidémiologie, Vol. 41, n° 10, octobre 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V et al. Séquençage ciblé de nouvelle génération de l’ADN tumoral circulant pour suivre une maladie résiduelle minime dans le cancer du côlon localisé. Ann Oncol. 1er novembre 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Affiner le traitement adjuvant du cancer du côlon non métastatique, nouvelles normes et perspectives. Cancer Treat Rév. 2019 ; 75 : 1-11.